Patients sous biphosphonates.

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Les biphosphonates sont généralement prescrits pour diminuer la résorption osseuse. Cette capacité anti-ostéoclastique rend ces médicaments utiles dans le traitement de certaines affections telles que l’ostéoporose, la maladie de Paget, les dysplasies fibreuses, mais aussi dans des affections malignes comme le myélome multiple, l’hypercalcémie maligne ou les métastases osseuses de tumeurs malignes telles que le cancer du poumon, du sein et de la prostate.

Administrés au long cours, les effets indésirables des biphosphonates sont mineurs si la posologie est respectée, néanmoins les aminobiphosphonates (deuxième et troisième génération de biphosphonates) peuvent induire la complication la plus redoutée par les chirurgiens dentistes : l’ostéonécrose des maxillaires.

L’ostéonécrose correspond à une extériorisation d’os nécrotique dans la cavité buccale qui ne cicatrise pas après 8 semaines d’évolution, chez des patients ayant reçu un traitement par biphosphonates, mais qui n’ont pas subi de radiothérapie cervico-faciale. L’ostéonécrose a été décrite pour la première fois en 2003 par Marx, cependant les premiers cas de nécrose osseuse intra-buccale ont été observés chez des travailleurs de l’industrie des allumettes exposés au phosphore blanc il y a presque deux siècles, puis dans l’industrie des feux d’artifices et de l’armement.

Les biphosphonates, avant appelés diphosphonates, sont apparus en Allemagne vers la fin du 19ème siècle. Plus précisément en 1865, où ils ont principalement été utilisés comme inhibiteurs de la corrosion dans l’industrie du textile et dans celle de l’huile. C’est à partir des années 60 que les biphosphonates ont commencé à être utilisés dans le traitement de certaines pathologies du métabolisme osseux.  Les études se sont donc orientées vers une substance similaire mais résistante à l’hydrolyse précoce, les biphosphonates, qui font maintenant partie des médicaments les plus fréquemment prescrits.

À l’heure actuelle nous discernons trois types, ou plutôt trois générations de biphosphonates, dépendantes de la structure du radical R2. Dans la première génération de biphosphonate, le radical R2 ne comporte pas d’atome d’azote, on parle de biphosphonate « simple ». Par contre s’il possède un atome d’azote, on parlera d’aminobiphosphonates qui sont subdivisés en biphosphonates de deuxième génération (chaine latérale amino-terminal) et de troisième génération (chaine latérale cyclique).

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Les différents biphosphonates

Génération et puissance relative des biphosphonates.

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Indications et posologie

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Demi-vie plasmatique

La demi-vie plasmatique des biphosphonates est courte, de l’ordre de quelques heures, contrairement à leur demi-vie osseuse qui peut durer plusieurs années. La quantité des biphosphonates se dirigeant vers l’os varie entre 20 et 80%, et environ 50% sont stockés dans le tissu osseux.

Effets indésirables

Les biphosphonates sont étudiés de près en ce qui concerne leurs effets secondaires. L’ostéonécrose des maxillaires représente l’effet indésirable le plus craint par le corps médical. Hormis certains effets encore en cours d’analyse comme l’augmentation du risque de développer un cancer de l’œsophage ou une fibrillation auriculaire, les autres effets indésirables sont bien connus et pour la plupart mineurs et transitoires.

Ostéonécrose des maxillaires

L’ostéonécrose est une extériorisation d’os nécrotique dans la cavité buccale dont le diagnostic clinique peut être établit par 4 caractéristiques :

  • Patient(e)s traité(e)s ou ayant été traité(e)s par des biphosphonates (la demi-vie intra-osseuse des biphosphonates est donc prise en compte).
  • Exposition de l’os maxillaire et/ou mandibulaire depuis au moins 8 semaines, après la première constatation par le praticien.
  • Absence d’irradiation préalable de la région maxillaire.
  • Absence de métastase localisée au niveau de la zone d’ostéonécrose.

Incidence de l’ostéonécrose

La fréquence de survenue des ostéonécroses est difficile à évaluer de part son augmentation constante avec le temps.  Les recommandations de la société française de stomatologie et de chirurgie maxillofaciale et chirurgie orale publiées en juillet 2012 ( cliquez ICI ) précisent que : « L’incidence de l’ONM chez les patients traités par des BP IV pour des affections malignes est estimée entre 1% et 10%. L’incidence de l’ONM chez les patients traités par BP oraux pour des affections bénignes reste faible, entre 0,001% et 0,10%. Il convient toutefois de rester prudent quant à l’estimation de l’incidence, d’une part à cause de l’évolution des traitements et d’autre part, à cause de la disparité dans les données actuelles : disparité attribuée à la qualité des études et à la prise en compte ou non, de facteurs de risques ».

Facteurs des risques

Risque lié au patient

Les biphosphonates de deuxième et troisième génération sont plus à risque que ceux de première génération. De part leur biodisponibilité élevée, les biphosphonates intraveineux exposent plus au risque d’ostéonécrose que ceux administrés par voie orale. Le zolédronate est la molécule la plus impliquée, devant le pamidronate. Parmi les biphosphonates oraux, c’est l’alendronate qui provoque le plus d’ostéonécrose, mais c’est aussi le plus prescrit. La dose cumulée, qui représente la dose totale de biphosphonates administrée avant l’apparition de l’ostéonécrose, et la durée du traitement sont les facteurs prédisposants les plus importants. La dose utilisée reflète la pathologie associée, l’incidence de l’ostéonécrose chez les patients traités pour des affections malignes (myélome multiple) est donc sensiblement plus élevée que celle chez les patients traités pour des affections bénignes (ostéoporose). Elle est estimée à 1.5% chez les patients traités pour des affections malignes durant 4 à 12 mois, et atteint 7.7% lorsque le traitement dure entre 37 et 48 mois. Pour le traitement des pathologies malignes le risque apparaît dès les premiers mois de traitement avec les biphosphonates intraveineux (9,4 à 24 mois pour le zolédronate et 39 à 72 mois pour le pamidronate). Pour les biphosphonates oraux, le délai d’apparition est plus long. La prévalence est estimée à 0,21% chez les patients traités pour des pathologies bénignes depuis plus de 4 ans et à 0,04% chez les patients traités depuis moins de 4 ans.

D’autres facteurs, ou plutôt cofacteurs de risques liés au patient sont à noter :

  • Âge supérieur à 65 ans
  • Sexe féminin
  • Traitements médicamenteux (chimiothérapie, corticothérapie, antiangiogéniques)
  • Comorbidités: diabète, obésité, Tabac

Risque lié au geste chirurgical

Implantologie

D’après les recommandations de la société française de stomatologie et de chirurgie maxillofaciale et chirurgie orale publiées en juillet 2012, le risque d’ostéonécrose est faible, mais ne peut être totalement écarté, chez les patients traités pour une affection bénigne par des biphosphonates oraux. Pour les patients atteints d’une ostéoporose, la pose d’implants est possible après une évaluation rigoureuse du risque, s’ils sont traités par biphosphonates oraux, mais aucune donnée actuelle ne permet d’apprécier le risque lorsque l’administration des biphosphonates se fait par intraveineuse.

Le risque est plus élevé chez les patients traités par biphosphonates intraveineux pour des affections malignes.

Le risque d’ostéonécrose peut être lié à la pose de l’implant, mais son développement peut aussi être une complication tardive et survenir spontanément quelques années après la pose. Depuis ce rapport, des études complémentaires ont été publiées et confirment ces premières données.

Avulsion dentaire

La pratique de l’extraction dentaire est un facteur de risque de l’ostéonécrose, à la fois avec les biphosphonates oraux et les biphosphonates intraveineux. Le risque est néanmoins accru si le patient est traité pour des affections malignes par des biphosphonates intraveineux. L’analyse des cas d’ostéonécrose montre que cette dernière est survenue après une avulsion dentaire ou un geste chirurgical dans plus 68% des cas.

La prévalence de l’ostéonécrose avec les biphosphonates oraux augmente significativement après une avulsion dentaire, passant pour la prévalence minimum retenue de 0,01% à 0,09% et pour la prévalence maximum retenue de 0,04% à 0,34%. D’après une étude de cohorte, l’incidence et le ratio de risque sont estimés à 1% et 31,2 pour les patients traités par biphosphonates oraux et à 14,8% et 457,7 pour les patients traités par biphosphonates intraveineux.

Facteurs locaux

  • Mauvaise hygiène dentaire
  • Maladie parodontale
  • Traumatismes liés à une prothèse mal ajustée
  • Particularités anatomiques (tori palatins et linguaux, crêtes mylo-hyoïdiennes)

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Aspect clinique

L’aspect clinique de l’ostéonécrose est très variable, elle peut être asymptomatique ou provoquer des douleurs importantes allant jusqu’à la perte de sensibilité généralement dans la région du nerf alvéolaire inférieur, selon l’étendue de la nécrose. L’os exposé est dur, rugueux et de couleur blanc-jaunâtre. Cette zone dénudée est indolore, ne saigne pas, et peut néanmoins être accompagnée d’une fistule muqueuse et/ou cutanée avec ou sans écoulement purulent. La gencive et la muqueuse buccale périphérique peuvent être normales ou légèrement inflammatoires.

 

Aspect radiologique

Les signes radiologiques sont souvent absents au stade initial de l’ostéonécrose. Dans un premier temps la densité radiologique est augmentée par les biphosphonates qui diminuent le remodelage osseux. Cet aspect peut perdurer plusieurs mois, ce n’est qu’après un long développement de la pathologie que l’on peut observer un épaississement de la lamina dura, une ostéolyse, une sclérose diffuse, un os dense d’aspect « sucre mouillé », une déposition osseuse sous-périostée et une absence ou mauvaise cicatrisation d’un site d’avulsion. Au début de la maladie, la scintigraphie osseuse est la technique la plus sensible pour dépister les lésions. Cependant cette technique n’est pas spécifique, et tous les foyers inflammatoires entrainent un marquage positif quelle que soit leur origine. Le scanner, par sa vision tri-dimensionnelle, permet de mieux apprécier l’extension des lésions osseuses que la radiographie panoramique. Bien qu’en nets progrès, la radiographie panoramique ainsi que le scanner ont tendance à sous-estimer l’étendue des lésions.

Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels possibles sont :

  • Les tumeurs osseuses primaires
  • Les métastases osseuses
  • L’ostéoradionécrose
  • La gingivite ulcéro-nécrotique
  • L’ostéomyélite
  • L’alvéolite
  • Le traumatisme prothétique

Prochain article: la classification des ostéonécroses par biphosphonates.

suivi de: Prise en charge des patients sous biphosphonates

et enfin : Implants et biphosphonates.

Source: <dumas-00943562>